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【劑型】針劑
【適應癥】
本品（哌拉西林/他唑巴坦）適用于治療下列由已檢出或疑為敏感細菌所致的全身和/或局部細菌感染。
1.下呼吸道感染。
2.泌尿道感染（混合感染或單一細菌感染）。
3. 腹腔內感染。
4.皮膚及軟組織感染。
5.細菌性敗血癥。
6.婦科感染。
7.與氨基糖苷類藥物聯合用于患中性粒細胞減少癥的病人的細菌感染。
8.骨與關節感染。
9.多種細菌混合感染：本品（哌拉西林/他唑巴坦）適用于治療多種細菌混合感染，包括懷疑感染部位（腹腔內、皮膚和軟組織、上下呼吸道、婦科）存在需氧菌和厭氧菌的感染。
盡管哌拉西林/他唑巴坦僅適用于上述情況，但由于哌拉西林/他唑巴坦藥物中有哌拉西林成份，所以對于治療由哌拉西林敏感細菌所致的感染仍是經受得起檢驗的。因此，治療由對哌拉西林敏感細菌以及對哌拉西林/他唑巴坦敏感的產β-內酰胺酶細菌所致的混合感染沒有必要增加使用另一種抗生素。
在治療前應進行適當的細菌培養以及做藥敏試驗，以便確認引起感染的微生物，并且確定致病菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感程度。基于哌拉西林/他唑巴坦對如前面所羅列的革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧細菌具有廣譜的抗菌活性，因此，將其用于治療混合感染以及在藥敏試驗結果尚未報出時進行經驗性治療均十分見效。然而，雖然在藥敏試驗結果報出之前，可以使用哌拉西林/他唑巴坦進行治療，但一旦獲得藥敏結果或治療無臨床反應時，仍需要修正治療方案。
嚴重感染時，可在藥敏試驗結果報出之前開始使用哌拉西林/他唑巴坦作經驗性治療。
哌拉西林/他唑巴坦與氨基糖苷類抗生素聯合治療綠膿桿菌某些菌株的感染有協同作用。特別是在病人宿主防御系統受損的情況下，聯合用藥的治療是成功的。兩種藥物均應使用全治療劑量。一旦細菌培養和藥敏試驗結果報出，應調整抗生素的治療。
在治療中性粒細胞減少癥的病人時，應使用全劑量的哌拉西林/他唑巴坦以及某一種氨基糖苷類抗生素，對于鉀儲備低下的病人要警惕可能出現低鉀血癥，在這類病人應定期測定電解質水平。
【藥理毒理】
1. 藥理作用
哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素，對于許多革蘭陽性和革蘭陰性的需氧菌及厭氧菌具有抗菌活性，它通過抑制細菌的隔膜和細胞壁的合成發揮殺菌作用。他唑巴坦又名三氮甲基青霉烷砜，它是多種β-內酰胺酶的強效抑制劑。β-內酰胺酶包括質粒和染色體介導的一些酶，常可引起細菌對青霉素類以及包括第三代頭孢菌素在內的頭孢菌素類藥物的耐藥。在哌拉西林/他唑巴坦配方中由于他唑巴坦的存在，增強并擴展了哌拉西林的抗菌譜，使之對許多原先對哌拉西林以及其它β-內酰胺抗生素耐藥的產β-內酰胺酶細菌有效。這樣，哌拉西林/他唑巴坦復方制劑就具備了廣譜抗生素以及β-內酰胺酶抑制劑的雙重特征。
微生物學
哌拉西林/他唑巴坦對哌拉西林敏感的微生物以及對哌拉西林耐藥的產β-內酰胺酶的微生物均有高度抗菌活性。
革蘭陰性菌，包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的菌株，如大腸桿菌、檸檬酸菌屬（包括法氏檸檬酸桿菌，布氏檸檬酸桿菌）、克雷伯桿菌屬（包括產酸克雷伯桿菌、肺炎克雷伯桿菌）、腸桿菌屬（包括陰溝腸桿菌、產氣腸桿菌）、普通變形桿菌、奇異變形桿菌、雷氏普羅維登斯菌、斯氏普羅維登斯菌、類志賀鄰單孢菌、摩氏摩根菌、沙雷菌屬（包括粘質沙雷菌、液化沙雷菌）、沙門菌屬、志賀菌屬、綠膿桿菌和其他假單胞菌屬（包括洋蔥假單胞菌、熒光假單胞菌）、嗜麥芽黃單胞菌、淋病奈瑟球菌、腦膜炎奈瑟氏球菌、莫拉菌屬（包括卡他布蘭漢菌）、不動桿菌屬、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、耶爾森菌屬、彎曲桿菌屬、陰道加德納菌。
體外研究表明，哌拉西林/他唑巴坦與氨基糖苷類抗生素對具有多重耐藥性的綠膿桿菌有協同活性。
革蘭陽性細菌：包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的細菌，如鏈球菌屬（肺炎鏈球菌、釀膿性鏈球菌、牛鏈球菌、無乳鏈球菌、C簇、G簇草綠色鏈球菌）、腸球菌屬（糞腸球菌、屎腸球菌）、金黃色葡萄球菌（對甲氧西林不耐藥的金黃色葡萄球菌）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶陰性葡萄球菌）、棒狀桿菌屬、單核細胞增生性李斯特菌、奴卡菌屬。
厭氧菌：包括產β-內酰胺酶和不產β-內酰胺酶的厭氧菌，如：擬桿菌屬（包括雙路擬桿菌、解糖胨桿菌、多毛擬桿菌、產黑色素擬桿菌、口腔擬桿菌）。擬桿菌屬脆弱擬桿菌族（包括脆弱擬桿菌、脆弱擬桿菌普通種、脆弱擬桿菌吉氏種、脆弱擬桿菌卵形種、脆弱擬桿菌多形種、脆弱擬桿菌單形種、脆弱擬桿菌不解糖種）。還有，消化鏈球菌屬、梭桿菌屬、真桿菌屬、梭狀芽胞桿菌屬（包括難辨梭狀芽胞桿菌、產氣莢膜梭狀桿菌），費氏（韋榮）球菌屬以及放線菌屬。
藥敏試驗方法
和所有其他抗菌藥物的推薦意見一樣，應當定期向醫生提供體外藥敏試驗結果的報告，介紹院內和社區獲得性病原菌的藥敏概況。這些報告有助于醫生選擇最有效的抗菌藥物。
稀釋法：
采用定量方法測定抗菌藥物的最低抑菌濃度（MICs），根據這些MICs可以估計細菌對抗菌藥物的敏感性。MICs的測定應當采用標準化操作，標準化的方法要采用稀釋法(肉湯稀釋法或瓊脂稀釋法)或者類似的方法，標準化的接種菌量和標準化的哌拉西林和他唑巴坦粉劑濃度，MIC值應當用連續稀釋的哌拉西林濃度和固定濃度4μg/ml的他唑巴坦聯合來測定。得到的MIC值應當根據表1中的標準來判讀。
擴散法：
通過測量抑菌圈直徑的定量方法也可以獲得可重復的細菌對抗菌藥物的藥敏結果。此類標準化方法之一，需要使用標準的接種菌液濃度，這種方法使用浸有100μg哌拉西林和10μg他唑巴坦的紙片來測定細菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。紙片擴散法的判斷標準見表2。
厭氧菌藥敏試驗方法：
對于厭氧菌，可以用參考的瓊脂稀釋法測定細菌對哌拉西林/他唑巴坦的敏感性。
a：流感嗜血桿菌的解釋標準僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養基，直接菌落懸液接種，在35℃自然空氣環境中培養20～24小時所得結果的判讀。
報告為S (“敏感”)表示病原菌能被血液中常規給藥所達濃度的抗菌藥物所抑制。報告為I (“中介”)提示結果可疑，如果細菌對其他臨床備選的藥物也不是完全敏感，則需要重復試驗。這一分類意味著，在藥物生理性濃集部位感染或可高劑量給藥情況下，可適用于臨床治療。這一分類也提供了一個緩沖范圍，以防止細微的、未得到控制的技術因素引起結果判定上大的誤差。報告R (“耐藥”)表示病原菌不能被血液中常規給藥所達濃度的抗菌藥物所抑制，應該考慮選用其他藥物治療。
質量控制
標準化的藥敏試驗方法需要采用質量控制菌株，以控制試驗操作技術方面的問題。標準的哌拉西林/他唑巴坦粉劑應當達到表2所注的數值范圍。質控菌是特異菌株，具有與耐藥機制及其基因表達有關的內在生物學特性。這些用于微生物學質量控制的特殊菌株沒有臨床意義。
a：流感嗜血桿菌的解釋標準僅適用于采用嗜血桿菌藥敏試驗培養基，直接菌落懸液接種，在35℃自然空氣環境中培養20～24小時所得結果的判讀。
2. 毒理研究
致癌、致突變和對生殖能力的影響
哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦尚未在動物中進行長期的致癌作用研究。
哌拉西林/他唑巴坦
哌拉西林/他唑巴坦在微生物致突變試驗中濃度高達14.84/1.86μg/平板時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在體外DNA合成實驗(UDS)中濃度高達5689/711 μg/ml時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳動物點突變（中國倉鼠卵巢細胞HPRT）實驗中濃度高達8000/1000 μg/ml時結果為陰性。哌拉西林/他唑巴坦在哺乳動物細胞（BALB/c-3T3）轉化實驗中濃度高達8/1μg/ml時結果為陰性。體內實驗中，哌拉西林/他唑巴坦靜脈給藥劑量達到1500/187.5 mg/kg時不誘導大鼠的染色體畸變，該劑量相當于以體表面積計算的人用每日最大推薦劑量(mg/m2)。
哌拉西林
哌拉西林在微生物致突變實驗中，濃度高達50 μg/平板時結果為陰性。在濃度達到200μg/紙片的哌拉西林作用下，未發現細菌的DNA損傷(Rec實驗)。哌拉西林在UDS實驗中，濃度達到10000μg/ml時結果為陰性。哺乳動物點突變實驗(小鼠淋巴瘤細胞)中，哌拉西林濃度≥2500μg/ml時結果為陽性。哌拉西林在細胞(BALB/c-3T3)轉化實驗中，濃度達到3000μg/ml時結果為陰性。體內實驗中，哌拉西林靜脈給藥劑量達到2000mg/kg/d時不誘導小鼠的染色體畸變，劑量達到1500 mg/kg/d時不誘導大鼠的染色體畸變。小鼠的劑量按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的一半，大鼠的劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。另外一項體內實驗中，大鼠靜脈用哌拉西林劑量達到2000 mg/kg/d時沒有顯性致死作用，該給藥劑量按體表面積計算與人用每日最大推薦劑量(mg/m2)相似。小鼠靜脈用哌拉西林劑量達到2000 mg/kg/d（該給藥劑量按體表面積計算相當于人用每日最大推薦劑量[mg/m2]的一半）時，這些實驗動物的尿液在微生物致突變試驗中沒有致突變作用。往哌拉西林靜脈給藥劑量達到2000 mg/kg/d的小鼠腹腔內注入細菌，未發現細菌的突變率升高。
他唑巴坦
他唑巴坦在微生物致突變實驗中濃度高達333μg/平板時結果為陰性。他唑巴坦在UDS實驗中濃度高達2000 μg/ml時結果為陰性。他唑巴坦在哺乳動物點突變實驗（中國倉鼠卵巢細胞HPRT）中濃度高達5000μg/ml時結果為陰性。另一項哺乳動物點突變實驗（小鼠淋巴瘤細胞）中，他唑巴坦濃度≥3000 μg/ml時結果為陽性。他唑巴坦在細胞(BALB/c-3T3)轉化實驗中濃度高達900μg/ml時結果為陰性。另一項體外細胞遺傳學實驗（中國倉鼠肺細胞）中，他唑巴坦濃度高達3000 μg/ml時結果為陰性。體內實驗中，他唑巴坦靜脈給藥劑量達到5000 mg/kg時不誘導大鼠的染色體畸變，該劑量相當于按體表面積計算人用每日最大推薦劑量(mg/m2)的23倍。
【用法用量】
1. 劑量
本品必須緩慢靜脈滴注給藥（給藥時間20～30分鐘以上）或緩慢靜脈注射（至少3～5分鐘以上）。
成人與12歲及12歲以上的青少年
腎功能正常的成人和青少年的常用劑量為每8小時給予4.5g哌拉西林/他唑巴坦。
每日的用藥總劑量根據感染的嚴重程度和部位增減，劑量范圍可每6小時，8小時或12小時一次，從一次2.25g哌拉西林/他唑巴坦至4.5g哌拉西林/他唑巴坦。
當哌拉西林/他唑巴坦與另一種抗生素（如：氨基糖苷類藥物）合用時，必須分別給藥。哌拉西林/他唑巴坦在體外可導致氨基糖苷類藥物的大量失活。兩者聯合用藥時應分別配制、稀釋，分別給藥。（見【藥物相互作用】）
2. 腎功能不全
腎功能不全患者（肌酐清除率≤40 ml/min）或者血液透析患者，應當根據實際的腎功能損害程度調整本品（哌拉西林/他唑巴坦）靜脈用藥的劑量和間隔時間。合用氨基糖苷類治療的醫院獲得性肺炎患者，應當根據生產商的建議調整氨基糖苷類的劑量。腎功能不全患者使用本品的每日推薦劑量如下：
血液透析的患者，除醫院獲得性肺炎外，其他所有適應癥的最大劑量為2.25 g， 每12小時一次。醫院獲得性肺炎的最大劑量為2.25g， 每8小時一次。因為血液透析可以清除給藥劑量的30%到40%，所以血液透析當天，每次透析操作以后，需要另外加用本品0.75 g。連續非臥床腹膜透析（CAPD）患者不需要另外加用本品。
3. 療程
本品的常規療程為7～10天，但是治療醫院獲得性肺炎的推薦療程為7～14天。任何情況下，都應當根據感染的嚴重程度和患者的臨床病情及細菌學進展情況，決定治療的療程。
4. 兒童患者
對于9月齡以上、體重不超過40kg、腎功能正常的患闌尾炎和/或腹膜炎的兒童，本品推薦劑量為哌拉西林100mg /他唑巴坦12.5mg/kg體重，每8小時一次。對于在2～9個月的兒童患者，基于藥代動力學模型，本品的推薦劑量為哌拉西林80mg /他唑巴坦10mg/kg體重，每8小時一次。（見【兒童用藥】和【藥代動力學】）。體重超過40kg腎功能正常的兒童患者應該接受成人劑量。對腎功能損害的兒童患者，本品尚無推薦劑量。
5. 溶解和稀釋使用說明
靜脈用藥
每克哌拉西林用5ml稀釋液來溶解本品，可以選擇下列任何一種相容的溶液。
選用一種可配伍溶劑，按照下表所示溶劑體積溶解不同規格的藥物。打旋直至溶解。
溶解后的藥物應當立即使用，沒有使用的部分在室溫下（20℃～25℃）放置24小時后應當丟棄，或在冷藏保存（2℃～8℃）48小時后丟棄。
相容的溶解稀釋液
0.9%氯化鈉注射液
滅菌注射用水
5%葡萄糖注射液
抑菌鹽水/對羥基苯甲酸酯
抑菌水/對羥基苯甲酸酯
抑菌鹽水/苯甲醇
抑菌水/苯甲醇
溶解好的本品應當采用下列相容的靜脈用藥的稀釋液進一步稀釋（推薦每次給藥的體積為50ml～150ml）。靜脈滴注給藥時間至少為30分鐘以上，滴注期間最好停止原來的靜脈輸液。
相容的靜脈用藥稀釋液
0.9%氯化鈉注射液
滅菌注射用水
5%葡萄糖注射液
6%右旋糖酐鹽水
推薦每次用藥的滅菌注射用水最大體積為50ml
哌拉西林/他唑巴坦不能加到血制品或白蛋白水解產物中。
由于相容性尚未得到確證，哌拉西林/他唑巴坦不應在注射器或灌注瓶中與其它藥物混合。
由于化學的不穩定性，哌拉西林/他唑巴坦不應與只含碳酸氫鈉的溶液同時使用。
本品可以用攜帶式靜脈輸液泵給藥。
6. 本品溶解后的穩定性
本品經相容性稀釋液稀釋后在玻璃或塑料容器（塑料注射器，靜脈輸液袋和輸液管）中保持穩定。
溶解后的藥物應當立即使用，沒有使用的部分在室溫下（20℃～25℃）放置24小時后應當丟棄，或在冷藏保存（2℃～8℃）48小時后丟棄。藥物溶解后的藥瓶不能冷凍。
靜脈輸液袋中的藥物穩定性研究表明，本品在室溫條件下24小時內化學性質（溶解后藥物的效價、溶解后藥液的pH值和溶液的澄清度）保持穩定，冷藏條件下溶解的藥液在一周內保持穩定。本品不含防腐劑，操作時應當采用適當的無菌技術。
室溫條件下，便攜式靜脈輸液泵中的本品在12小時內保持穩定。每劑藥物均需溶解稀釋到37.5 ml或25 ml，每天的給藥溶液量可通過無菌操作轉移到藥物儲存器（靜脈輸液袋或藥液筒）中。按照廠家的說明書將藥物儲存器連接到預先設定好程序的便攜式靜脈輸液泵上，使用便攜式靜脈輸液泵給藥時本品的穩定性不受影響。
只要是溶液和容器的條件允許，注射藥品用藥前均應肉眼檢查，以發現是否存在顆粒物質和變色現象。
【全國中標省份】全國（各省中標詳情請與廠家聯系）
